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A certain medical care 

枸橼酸托瑞米芬的药理作用
来源: | 作者:川贝生物 | 发布时间: 2023-02-14 | 419 次浏览 | 分享到:

【背景及概述】[1][2]

乳腺增生症临床近年发病率呈上升势态。目前,平均统计为50%,部分地区已达60%~70%。根本原因是雌激素过度作用,而起保护作用的孕酮水平相对较低,使乳腺组织随生理周期而增生后的复旧发生紊乱引发此病。因而 ,阻止雌激素与乳腺组织过度接触是治疗该病的思路之一。国内外早有用他莫昔芬治疗乳腺增生的报道 。

枸橼酸托瑞米芬( toremifene cit rate) ,化学名为Z-2-[ 4-( 4-氯-1,2-二苯基) -1-丁烯基]苯氧基]-N ,N -二甲基乙胺单枸橼酸盐,系由芬兰Farmos公司开发,并于1988年首次在芬兰上市的非甾体抗雌激素类抗肿瘤药物,主要用于治疗乳腺癌。多年来的基础和临床研究表明,其阻断雌激素的作用相当于或高于三苯氧胺(TAM)。与他莫昔芬同样具有抗雌激素和类雌激素的双重作用。由于托瑞米芬的类雌激素作用较他莫昔芬少,仅为其1/40,所以较少发生类雌激素作用所带来的不良反应,如子宫内膜增厚及视网膜改变等不良反应。因而,安全性优于TAM。现已推荐用于乳腺癌的一线治疗。托瑞米芬被世界卫生组织列为非致癌、无基因病毒的药物。耐受性好、能减少骨质丧失、改善血脂。是美国FDA 二十年来继三苯氧胺后首个被批准的最新一代抗雌激素药物。

【药代动力学】

a)一般特性:枸橼酸托瑞米芬口服后被迅速吸收。3小时(介于2 - 5小时) 内血清达峰浓度。进食对吸收无影响但会使峰浓度延迟1.5 - 2小时出现。进食引起的变化无临床意义。血清浓度曲线可用两动相方程式来描述。第一相(分布)半衰期为4(介于2-12)小时,第二相(排泄)半衰期为5(介于2-10)天。由于缺少静脉给药的研究,体内基本分布数据(全身清除率CL及分布容积V)无法估计。枸橼酸托瑞米芬与血清蛋白(主要是白蛋白) 大量结合(99.5%)。每日口服枸橼酸托瑞米芬剂量在11-680毫克内,血清枸橼酸托瑞米芬药物动力学呈直线性动力。推荐剂量每日60毫克稳态血清浓度的平均枸橼酸托瑞米芬浓度为0.9 (介于0.6 - 1.3) 微克/毫升。枸橼酸托瑞米芬被广泛代谢。人血清中主要代谢产物为N-去甲基托瑞米芬,平均半衰期为11(介于4-20)日。其稳态浓度是原化合物的二倍。具有相似的抗雌激素作用,但不如原化合物抗肿瘤作用强。其与血清蛋白结合比托瑞米芬更为广泛(>99.9%)。血清中检测出三种次要代谢物: 去氨氢氧化托瑞米芬、4-氢氧化托瑞米芬、和N、N-二去甲基托瑞米芬。理论上这些代谢物都具有激素作用,但在枸橼酸托瑞米芬治疗过程中产出的浓度太低,因而不具有重要生物作用。枸橼酸托瑞米芬主要以代谢物从粪便中排出。可有肝肠循环。口服量约10%以代谢物的形式从尿中排泄。由于排泄缓慢,故血清中的稳态浓度要4至6周才可达到。

b)患者特点:用推荐剂量每日60毫克时,临床疗效与血清浓度无正面关系。关于多种样式代谢无相关数据。枸橼酸托瑞米芬在人体中代谢所需酶系为细胞色素P450依赖肝复氧化酶。主要代谢途经,N-去甲基化,的重要媒介为CYP3A。一项关于枸橼酸托瑞米芬药物动力学的开放性研究,将患者分成四平行组(每组10人):正常人组、肝功能损害组(中位AST 57U/L、中位ALT 76U/L、中位r-GT 329U/L)或肝功能激活组(中位AST 25U/L、中位ALT 30U/L、中位r-GT 91U/L -这组患者用抗癫痫药治疗)和肾功能损害组(Cr 176μmol/L)。研究结果托瑞米芬药代动力学在肾功能损害组比正常人组中无明显变化。肝功能激活组托瑞米芬及其代谢物则排泄明显增加,而肝功能损害组则下降。

【适应症】[3]

绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。