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A certain medical care 

根除乳腺癌的新药拜耳斥资3.45亿美元获独家许可
来源: | 作者:川贝生物 | 发布时间: 2021-10-15 | 303 次浏览 | 分享到:

撰文 | Mia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文


雌激素受体阳性乳腺癌(Estrogen receptor-positive breast cancer),是乳腺癌中最常见的类型,约占75%。在该种类型的乳腺癌中,雌激素主要作用于雌激素受体α(Erα , ERS1)来促进肿瘤的增殖和存活,内分泌治疗是此类患者的经典治疗手段,如芳香化酶抑制剂、他莫昔芬和氟维司群等。但是如果癌细胞发生耐药或远处转移,迄今还没有有效的治疗方法。


近日,伊利诺伊大学香槟分校 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授领导的研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 杂志上在线发表了一篇题为:A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice 的研究论文。


该研究报道了一种名为ErSO的新型药物,可以杀死合并骨、脑、肝和肺部转移的雌激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中的95-100%的癌细胞,将迅速增大的肿瘤缩小到无法检测的水平,诱发雌激素受体阳性乳腺癌消退且不复发。

根除乳腺癌的新药效果优异,拜耳斥资3.45亿美元获得全球独家许可


首先,研究团队在发现ErSO这种抗癌小分子后进行了体外试验,发现ErSO在体外可以激活预期未折叠蛋白反应(anticipatory Unfolded Protein Response, a-UPR)从而快速并选择性杀死ERα阳性的癌细胞。预期未折叠蛋白反应是指ErSO与雌激素受体结合后上调的一种细胞通路,该通路使癌细胞做好快速生长准备的同时受到免受应激的保护。

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该研究的通讯作者伊利诺伊大学生化教授 David Shapiro 表示:“在许多乳腺癌细胞中,a-UPR已经得到启动,只是处在一种较低的水平。”如果过度激活该通路,则可将乳腺癌细胞切换到致死模式,选择性地杀死雌激素受体阳性的乳腺癌细胞。


接着,研究人员分别在携带多种原位乳腺癌细胞系或患者来源异种移植(patient-derived xenograft , PDX)的乳腺癌小鼠模型体内对ErSO的作用进行测试。


结果表明,在乳腺癌原位小鼠模型中,口服或腹腔内注射ErSO治疗14~21天,即可以使得ERα阳性肿瘤消退且不复发。

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令人惊讶的是,在乳腺癌转移模型中,ErSO可以快速破坏大多数肺、骨和肝转移灶,并使脑转移灶急剧缩小。即使少数乳腺癌细胞确实存活并使肿瘤在几个月内重新生长,重新生长的肿瘤对ErSO的再治疗仍然敏感。这对于乳腺癌的治疗非常重要,因为扩散到身体其他部位的肿瘤是导致大多数乳腺癌死亡的原因。

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此外,进一步研究表明,接触这些药物对小鼠的生殖发育没有影响。即使ErSO的剂量高于治疗效果所需,小鼠、大鼠和犬的耐受性仍然良好,且对雌激素受体正常表达的小鼠组织几乎没有影响。


Paul Hergenrother 表示:“由于a-UPR是依赖于雌激素受体的,因此ErSO的独特优势在于,它对雌激素受体阳性的乳腺癌细胞有超强的杀伤力,但是它却不会损伤雌激素受体阴性的细胞,也不会影响健康细胞——无论其是否存在雌激素受体。”

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自从他莫昔芬出现,抑制雌激素受体的作用一直是乳腺癌内分泌治疗的标志,而该研究却通过过度激活雌激素受体依赖的a-UPR通路介导抗癌作用,显示了利用雌激素受体表达的其它治疗方法的作用。总而言之,该研究发现ErSO小分子可通过过度激活肿瘤细胞保护通路来诱导乳腺肿瘤消退,这是一种全新的抗癌策略,可为已知靶点的癌症治疗提供新的研究视角

据悉,Systems Oncology 公司和该论文的通讯作者 David Shapiro 和 Paul Hergenrother 教授就 ErSO 开展了战略合作。


拜耳于2020年9月15日以2500万美元预付款从 Systems Oncology 公司获得了ErSO的全球独家许可,并有资格在实现某些开发和商业化里程碑后获得拜耳的后续付款,总额为3.45亿美元,以及未来全球净销售额的特许权使用费。


论文链接

https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eabf1383.full